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R/R MCL患者的养息迎来百花王人放

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种荒僻、且具有私有病理学特征的B细胞（NHL）亚型，具有侵袭性，对传统化疗的反映有限，复发/难治性（R/R）MCL的养息尤其充满挑战。频年来，跟着新式养息政策，如布鲁顿酪氨酸激酶阻拦剂（BTKi）、BCL2阻拦剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等的出现，R/R MCL患者的生涯迎来了新但愿。在此配景下，将新兴养息政策合理地排序和组合或将为R/R MCL的养息带来新的挪动。

此前，挂念斯隆·凯特琳中心Christine E. Ryan老师和丹娜-法伯癌症筹商所Anita Kumar老师纠合发表了一项综述（以下简称“综述”），追忆了当下常用养息有盘算推算的干系筹商数据，并对现存养息政策进行了分析、总结和归纳，或可为临床养息有盘算推算的选拔带来参考，本文整理如下。

图1：综述截图

R/R MCL迎多种养息选拔，合理愚弄是要津

当今，R/R MCL患者的养息仍充满挑战。一项大型追忆性筹商标明，R/R MCL患者的5年总生涯（OS）率仅为65%，且跟着复发次数的加多，患者的养息反映执续时分舒缓裁减。关于某些高危患者群体，如TP53基因卓绝或早期进展的患者，中位OS更短[1]。此外，一项真正全国追忆性筹商分析了3000多例MCL患者（Flatiron Health数据库）的数据，3年OS率仅为68%，因此针对该类患者张开筹商具有必要性。

当今开展的临床老师中，约有15种可用于R/R MCL的养息有盘算推算正在诞生，这些有盘算推算大多含BTKi，也包含了POLA+MOSUNE（polatuzumab vedotin+Mosunetuzumab）双抗纠合有盘算推算、VEN+LEN+RITUXVALERIA（维奈克拉+阿扎胞苷+利妥昔单抗）有盘算推算和LEN+GLOFIT（利妥昔单抗+Glofitamab）有盘算推算等不含BTKi的创新纠合有盘算推算。基于这些筹商数据，综述从来那度胺基础有盘算推算、BTKi、CAR-T细胞疗法、新兴靶点等方面追忆了现存R/R MCL的养息政策。

以来那度胺为基础的纠合疗法

来那度胺纠合利妥昔单抗是R/R MCL患者的常用有盘算推算，但该有盘算推算在BTKi耐药患者的后线养息中搪塞有限。在既往继承过伊布替尼养息的患者中，以来那度胺为基础的有盘算推算客不雅缓解率（ORR）仅为29%，中位缓解执续时分（DoR）仅为20周。此外，有筹商在5例对伊布替尼耐药的R/R MCL患者探索了DR2IVE有盘算推算（地塞米松、来那度胺、利妥昔单抗和硼替佐米）的疗效，ORR可达100%，但2例患者出现了感染和3-4级胃肠谈毒性，指示该有盘算推算耐受性可能欠安。且该组合的服从尚未在更大的筹商部队中报谈，因此当今的适用性有限。而VALERIA筹商探索了维奈克拉、来那度胺和利妥昔单抗三联有盘算推算的疗效，ORR为63%、完好意思缓解（CR）率为49%，尽管该筹商未达到主要尽头，但其继承了以轻捷残留病灶（MRD）为拓荒的限时养息花样，中位养息时分为17.4个月，3例复发并再行初始养息的患者均完了了MRD阴性。鉴于该筹商中仅有25%的患者既往继承过BTKi养息，该服从对面前R/R MCL东谈主群的适用性尚不细目。针对以来那度胺为基础的纠合疗法，明天仍需进一步探索。

BTKi

自一代BTKi伊布替尼上市来男同，频年来针对BTKi的筹商层出叠现，伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼和Pirtobrutinib均在MCL边界张开了探索。其中，伊布替尼在SPARK筹商中明白考究，养息R/R MCL患者ORR达68%、CR率为21%、中位无进展生涯期（PFS）为13.9个月[2]。

而新一代BTKi由于具有更高的BTK特异性和更少的脱靶效应[1]，频年来受到关爱。II期临床老师——ACE-LY-004筹商败露：阿可替尼养息R/R MCL患者，ORR为81%，CR率为40%，中位PFS达到20个月。且值得关爱的是，该筹商过后分析标明，阿可替尼在Ki-67≥50%、母细胞多形性等高危亚组中的疗效数据与主要东谈主群相通，进一步说明了其在R/R MCL养息中的价值[3]。泽布替尼也在II期老师中展现出养息R/R MCL的后劲，ORR为84%、CR率为78%、中位PFS为33个月。同期，在我国获批用于养息R/R MCL的奥布替尼，I/II期筹商中ORR为81%、CR率为27%、中位PFS为23个月。

在共价BTKi展现出路的同期，非共价BTKi也在束缚探索。Pirtobrutinib是一种非共价BTKi，展现出可逆的勾搭特点。有筹商数据标明，在既往继承过共价BTKi养息的MCL患者中，Pirtobrutinib养息后中位PFS为7个月，中位DoR为22个月[1]。尽管中位PFS相对较短，但患者完了了执久缓解。因此有学者觉得Pirtobrutinib可行动共价BTKi与CAR-T细胞疗法之间的桥接有盘算推算。但当今Pirtobrutinib的临床字据尚不完好意思熟练，期待后续更多筹商服从的出现[1]。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法是一种创新性的免疫养息门径，可通过基因工程时间矫正患者的T细胞，使其识别并过错特定的癌细胞。频年来，CAR-T细胞疗法舒缓成为了R/R MCL的蹙迫养息技能。当今有三种针对CD19的疗法：Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）和Tisagenlecleucel（Tisa-cel）。Brexu-cel已赢得FDA批准，用于成东谈主R/R MCL患者。在ZUMA-2筹商中，Brexu-cel的ORR为85%、CR率为59%，中位PFS为26个月，CR患者的中位DoR为47个月。此外，好意思国淋巴瘤CAR-T定约的一项筹商讲明败露，Brexu-cel的ORR为90%、CR率为82%，中位PFS为16个月。

2024年5月，Liso-cel也赢得FDA批准用于至少继承过二线养息（包括BTKi）的R/R MCL患者。TRANSCEND NHL 001筹商中，Liso-cel养息MCL的ORR为83%、CR率为72%、中位PFS为15个月、中位DoR为16个月，仅1%和9%的患者报谈了3/4级细胞因子开释抽象征和神经系统事件。通过以上筹商知，CAR-T细胞疗法在疗效上展现了出路，但若何进一步普及CAR-T养息反映的执久性、改善高危患者的预后，以及选拔最好的桥接疗法仍是明天有待潦倒的标的[1]。

ADC 药物

当今，抗体药物偶联物（ADC）在R/R MCL中的筹商相对较少。Polatuzumab vedotin是巨匠首个靶向CD79b的ADC药物，在足够大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中展现出路，但尚未成为R/R MCL患者养息的选拔。而在CD19 ADC药物Loncastuximab tserine养息MCL患者的I期筹商中，ORR达47%、CR率达33%，但尚穷乏进一步的临床字据。此外，针对ROR1抗原的ADC，如zilovertamab vedotin在R/R MCL中败涌现早期的但愿，waveLINE-001筹商中，zilovertamab vedotin养息R/R 非霍奇金淋巴瘤ORR达53%。面前，已有筹商对zilovertamab vedotin纠合非共价BTKi有盘算推算进行了疗效探索[1]，期待筹商服从早日公布。

双特异性抗体、CDK4/6阻拦剂

T细胞导向双特异性抗体是淋巴瘤边界的新兴养息药物，在R/R MCL早期筹商中取得了可喜的服从。Glofitamab是一种具有2：1结构的T细胞导向双特异性抗体，在既往继承过BTKi养息的R/R MCL患者中CR率为67%，中位DoR为10个月，当今已有筹商进一步探索了Glofitamab纠合来那度胺以及pirtobrutinib的疗效与安全性[1]。同期，鉴于MCL中cyclin D1的卓绝抒发会促进细胞周期的进展，CDK4/6也成为了针对MCL细胞周期的潜在养息靶点。CDK4/6阻拦剂（CDK4/6is） 哌柏西利和阿贝西利如故在MCL中进行了筹商。I期筹商败露，哌柏西利单药养息MCL 患者ORR为18%、中位PFS为4个月、部分患者DoR≥18个月。此外，阿贝西利也在II期筹商中达到了36%的ORR和8个月的中位PFS，更多筹商数据值得期待[1]。

干细胞移植

在靶向药物闹热发展的同期，安详性干细胞移植（SCT）在面前R/R MCL的养息中仍然上演着蹙迫脚色，少数MCL患者仍可通过异体SCT完了调理。在对约300例R/R MCL患者进行的恒久随访中，患者继承低强度同种异体SCT后4年PFS率为31%，30%完了了恒久无病生涯。此外，一项微型追忆性筹商报谈了异体细胞移植后TP53卓绝患者的恒久缓解结局。筹商共纳入13例患者，中位随访时分为4.2年，4年PFS率和OS率区分为51%和59%，且移植后6个月莫得患者出现疾病进展。因此筹商者提出抽象患者疾病风险身分、既往养息数和可能影响移植干系死字风险的消释症，个体化探究对患者进行同种异体SCT。同期，推选继承共价BTKi和CAR-T细胞疗法后复发的年青、健康且具有侵袭性特征（即原发性难治、早期复发、TP53卓绝、母细胞样/多形性变型）的患者进行同种异体SCT评估[1]。

小结

当今，R/R MCL患者正迎来万般化的养息选拔，但仍有好多临床字据需要补充以及完善。该综述追忆了新兴养息政策的筹商数据，为临床提供了参考。明天抽象患者风险身分和病史，制定个体化的养息有盘算推算至关蹙迫，筹商也将进一步探索新式疗法的最好组合和愚弄时机，以期改善R/R MCL患者的预后。

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参考文件：

[1]Ryan CE， Kumar A. Dismantling relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood Rev. 2024;67:101221. doi:10.1016/j.blre.2024.101221

[2]Wang ML， Rule S， Martin P， et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369(6):507–16.

[3]Le Gouill S，et al. Final results and overall survival data from a phase II study of acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma， including those with poor prognostic factors.Haematologica . 2023 Jul 20. doi: 10.3324/haematol.2022.282469.

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